Omlægning af stoffer: Hvor ofte virker det?

Her er en artikel, der ikke vil være populær blandt nogle valgkredse. Det er i et særligt nummer af Journal of Chemical Information and Modelling, der er afsat til, hvordan disse discipliner har reageret på coronaviruspandemien. Og i det undersøger Aled Edwards fra Structural Genomics Consortium tidligere forsøg på genbrug af lægemidler og når frem til en konklusion, som andre i marken også har: det fungerer sjældent som du håber.

Faktisk siger dette papir, at det har været “ude af stand til at dokumentere en enkelt forekomst af et lægemiddel, der er godkendt til klinisk brug, hvor ideen til det kliniske forsøg først stammer fra en virtuel eller laboratoriebaseret skærm af gamle lægemidler”. Og det andet sammenhængende papir ovenfor bemærkede, at der på trods af hele pressen har været “imponerende få data om succesrater” til tilgangen (som den fortsætter med at forsøge at give). Og som altid er tilfældet, afhænger succes af, hvordan du definerer det. Jeg er enig med Edwards i at bruge den strenge definition, der er angivet ovenfor, at succesraten sandsynligvis er nul. Desværre er denne definition, hvad populære pressehistorier om lægemiddelforbrug har tendens til at spille op.

De succeser, der er kommet, er mere beskedne. Se for eksempel på remdesivir. Selvom dets virkelige nytte i pandemien stadig defineres, er jeg villig til at bestemme, at det er et nyttigt stof (selvom det desværre ikke er den “spilskifter”, som alle har ledt efter). Men at prøve det mod coronavirus krævede ikke en tilfældig skærm – remdesivir forventes at have et visst niveau af aktivitet mod stort set alle RNA-virus, der kommer op, på grund af dets mekanisme rettet mod viral-RNA-afhængig RNA-polymerase. Det samme gælder for Emory / Ridgeback / Merck-forbindelsen (MK-4482), der går i forsøg nu – det er vist stærk aktivitet mod en hel række RNA-vira, fordi det forårsager en “fejlkatastrofe” i det samme virale RNA-replikeringstrin.

Forbindelser som dette er gode at have på hylden på grund af den bredspektrede aktivitet. På samme tid er der et klart “jack of all trade, master of none” problem med bredspektret antivirale lægemidler. Når du ser på marken, den eneste gang, vi nogensinde har været i stand til at kontrollere eller helbrede virusinfektioner med små molekyler, har det været med en cocktail af lægemidler, der rammer flere mekanismer på én gang (HIV, HepC). Hvilket giver perfekt mening i betragtning af viral mutationshastigheder. Jeg kan ikke se, hvordan et enkelt lægemiddel med lille molekyle nogensinde vil være et effektivt antiviralt middel i sig selv, i det mindste ikke, hvis det fungerer ved de mekanismer, vi kender nu. Og i tilfælde af remedesivir eller ribavirin eller AZT eller ethvert andet bredspektret antiviralt middel, du kan nævne, er chancerne for, at en enkelt agent rammer et knockout-slag, er stort set nul. De vil gøre noget godt, og de vil gøre endnu mere godt, hvis de kan kombineres med et lægemiddel med en helt anden mekanisme, såsom en viral proteasehæmmer. (Bemærk også, at virussproteaseinhibitorer med bredt spektrum er meget tyndere på jorden, i det mindste dem, der ikke er cytotoksiske på samme tid!) Alt, hvad der er at sige, at kalde remdesivir et ”genbrugt” lægemiddel er ikke helt nøjagtigt . Det bruges til det tilsigtede formål: at ødelægge viral RNA-replikation. Næste RNA-virus, der skaber problemer, prøver vi også på den ene.

Og ikke kun med antivirale lægemidler – hvis vi har en vis mekanistisk forståelse af et lægemiddels handlinger, er det meget fornuftigt at holde øje med lignende applikationer, der kan vise sig (du ser det for eksempel meget i onkologi). Ligeledes, hvis et kendt lægemiddel har uventede bivirkninger og usædvanlige aktiviteter, når det doseres til mennesker, er det fuldstændig fornuftigt at prøve at finde ud af, hvad der forårsager disse og tilføje disse oplysninger til den mekanistiske forståelsesbunke. Det er præcis, hvad der skete med thalidomid og førte til dets anvendelse som et lægemiddel mod kræft – for den sags skyld er intensiv undersøgelse af, hvorfor thalidomid forårsagede den katastrofe, den gjorde i human brug, det, der førte til det moderne felt af målrettet proteinnedbrydning, der åbnede op for en helt ny område for medicinsk kemi og kemisk biologi. Så man kan også kalde dette genbrug, men det er stadig meget forskelligt fra bevidst at screene en samling af kendte stoffer, hypotesefrit og håber på, at der sker noget interessant. Fordi det sjældent (hvis nogensinde) gør det.

Men mekanistisk forståelse er også en glidende skala. Alt for ofte forstår vi ikke de sygdomme, der undersøger godt nok til at være sikre på, hvad vi ser.

Det er svært at genoprette, fordi lægemiddelopdagelse er svært, fordi det er svært at forstå menneskelig biologi og menneskelig sygdom. Der er ingen genveje.